متلازمة لينش: السرطان الوراثي للأمعاء الذي يجب أن تعرفه

متلازمة لينش: الشكل الوراثي لسرطان القولون الذي يجب أن تعرفه

متلازمة لينش هي الاستعداد الوراثي الأكثر شيوعًا للإصابة بالسرطان، وبالتالي فهي أيضًا الاستعداد الوراثي الأكثر شيوعًا لسرطان القولون والمستقيم [5]. وتنتج عن خلل خلقي في أحد جينات إصلاح الحمض النووي، وتزيد خطر الإصابة بسرطان القولون والرحم وعدد من الأعضاء الأخرى. وكثيرون يحملونها دون أن يعلموا. وهذا مهم، لأنه عند معرفة المتلازمة يمكن عرض برنامج مراقبة على الحامل يتضمن تنظير القولون بانتظام، حيث يمكن إزالة الآفات السابقة للسرطان واكتشاف السرطان مبكرًا.

لا يوجد إحصاء دنماركي موثوق لعدد المصابين بمتلازمة لينش ولا لعدد من يعرفون تشخيصهم. وتصف الإرشادات الأوروبية الحالة بأنها لا تزال ناقصة التشخيص [5].

ماذا تلاحظ؟

المتلازمة نفسها لا تسبب أعراضًا. فهي استعداد وليست مرضًا. وما قد تلاحظه هو أحد أنواع السرطان التي تهيئ لها. وأكثرها شيوعًا:

• سرطان القولون: يعتمد الخطر على الجين المصاب، ويؤكد مؤلفو الدراسات الكبيرة أن الاستشارة يجب أن تراعي أيضًا الجنس والعمر. في قاعدة بيانات متلازمة لينش الاستباقية، التي تابعت 3119 حاملًا بشكل استباقي، بلغت الحدوث التراكمي لسرطان القولون والمستقيم حتى سن 75 عامًا 46 بالمائة مع MLH1، و43 بالمائة مع MSH2، و15 بالمائة مع MSH6، بينما كان خطر حاملي PMS2 أقل [4]. وهذه أرقام حدوث مرصودة في مجموعة دولية خضع كثير من أفرادها لمراقبة بتنظير القولون، وليست مخاطر فردية مدى الحياة. وغالبًا ما يظهر السرطان قبل سن 50 عامًا وفي الجانب الأيمن من القولون
• سرطان الرحم (سرطان بطانة الرحم): في المجموعة نفسها بلغ الحدوث التراكمي حتى سن 75 عامًا لدى الحاملات 43 بالمائة مع MLH1، و57 بالمائة مع MSH2، و46 بالمائة مع MSH6 [4]. أما سرطان المبيض فيُحسب بشكل منفصل وكان أقل: 10 بالمائة مع MLH1، و17 بالمائة مع MSH2، و13 بالمائة مع MSH6 [4]. ولا يجوز جمع الرقمين أو الخلط بينهما
• سرطان المبيض والمعدة والأمعاء الدقيقة والمسالك البولية والقنوات الصفراوية والدماغ (نوع تيركوت) والجلد (نوع موير-توري)

أعراض ينبغي الانتباه إليها إذا كنت أنت أو عائلتك مصابين: دم في البراز، تغيرات مستمرة في نمط التبرز، فقدان وزن غير مبرر، فقر دم بعوز الحديد، ولدى النساء نزيف غير طبيعي، بما في ذلك النزيف بين الدورات، أو نزيف أغزر أو أطول من المعتاد، وأي نزيف بعد سن اليأس.

لماذا يحدث ذلك؟

تنتج متلازمة لينش عن متغير وراثي في أحد أربعة جينات لإصلاح الحمض النووي: MLH1 أو MSH2 أو MSH6 أو PMS2 (إضافة إلى الجين المرتبط EPCAM). تصحح هذه الجينات عادةً الأخطاء الصغيرة التي تنشأ عند نسخ الحمض النووي. وعندما يفشل نظام الإصلاح، تتراكم الطفرات في الخلايا بسرعة أكبر، وقد ينشأ السرطان مبكرًا وبتكرار أعلى.

تُورث متلازمة لينش بصفة جسدية سائدة. أي أن كل قريب من الدرجة الأولى (الوالدان، الإخوة، الأبناء) لحامل المتغير لديه احتمال 50 بالمائة لوراثته.

واليوم يمر الطريق الأهم إلى التشخيص عبر الورم لا عبر شجرة العائلة. توصي الإرشادات الأوروبية بفحص عينات أنسجة سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرحم بالكيمياء المناعية النسيجية لبروتينات MMR الأربعة، مع إمكانية إضافة تحليل MSI [5]. ويتفاوت مدى تطبيق ذلك بين البلدان والأقسام، فليس مؤكدًا أن كل الأورام تُفحص فعليًا. وغياب أحد البروتينات إشارة إلى احتمال وجود متلازمة لينش.

وما يحدث بعد ذلك يعتمد على نوع الورم. فعند فقدان MLH1 في ورم قولوني مستقيمي يُفحص عادةً وجود طفرة BRAF أو مثيلة مُحفِّز MLH1، لأن النتيجة كثيرًا ما تعود إلى تغير مكتسب في الورم لا إلى الوراثة. أما في سرطان الرحم فلا يُستخدم BRAF بالطريقة نفسها؛ فتحليل المثيلة هو الخطوة المناسبة هناك [5].

ولا تزال معايير أمستردام وبيثيسدا الأقدم تُستخدم كدعم، لكنها لم تعد المدخل الأساسي للتقييم. ويبقى التاريخ العائلي مهمًا، وينبغي أن تذكره لطبيبك إذا:

• كان في العائلة سرطان قولون أو سرطان رحم قبل سن الخمسين
• أصيب عدة أفراد من الفرع نفسه من العائلة بسرطانات مرتبطة بمتلازمة لينش
• أصيب الشخص نفسه بأكثر من نوع من السرطانات النموذجية

كيف يتم التشخيص؟

يُثار الشك انطلاقًا من التاريخ العائلي أو من فحص MMR على الورم. ومن هناك يمر المسار عبر قسم الوراثة السريرية:

• الاستشارة الوراثية قبل الفحص، وفيها تُستعرض شجرة العائلة والنتائج المحتملة وعواقبها.
• تحليل الخط الجنيني على عينة دم، ويشمل تسلسل الجينات المعنية وتحليلًا للحذوفات والتضاعفات الكبيرة التي لا يكشفها التسلسل المعتاد. وإذا كان المتغير معروفًا في العائلة، يمكن توجيه الفحص إليه.
• تفسير النتيجة. قد تكون النتيجة متغيرًا مُمْرضًا، أو تحليلًا طبيعيًا، أو متغيرًا غير مؤكد الدلالة (VUS). والمتغير غير مؤكد الدلالة ليس تشخيصًا، وقد يُعاد تصنيفه لاحقًا. كما أن وجود تغير في الورم وحده ليس تشخيصًا بحد ذاته؛ إذ يجب توضيح ما إذا كان وراثيًا.

وإذا كان الأمر جديدًا في العائلة، تُفحص جميع الجينات المعنية. ولم يفت الأوان أبدًا للتوضيح. فكثيرون لا ينتبهون إلى النمط العائلي إلا بعد تشخيص سرطان القولون لدى أحد الأقارب.

العلاج والمراقبة

لا يمكن علاج متلازمة لينش، لكن يمكن إدارة الخطر عبر برنامج مراقبة. ويضع البرنامج قسم الوراثة السريرية بالتعاون مع التخصصات المعالجة، والإرشادات الأوروبية محددة بحسب الجين والجنس [5]. وما يلي وصف لعناصر البرنامج لا خطة جاهزة للفرد.

القولون:

• تنظير القولون المنتظم هو حجر الأساس. ويعتمد عمر البدء أساسًا على الجين المصاب، ويحدد الفاصل الزمني القسم الذي يتابعك [5]. ويدخل الجنس والتاريخ العائلي في تقدير الخطر، لكن الجنس وحده لا يحدد الفاصل الزمني. وتُزال الأورام الحميدة المكتشفة أثناء الفحص قدر الإمكان، وقد يتطلب ذلك أحيانًا فحصًا جديدًا أو إجراءً آخر.
• دُرس حمض أسيتيل الساليسيليك للوقاية في دراسة CAPP2 العشوائية، التي أظهرت انخفاض حالات سرطان القولون بين الحاملين مع العلاج طويل الأمد [2]. وهذا ليس علاجًا يُبدأ به من تلقاء النفس. فالجرعة والمدة وخطر النزيف تُوزن فرديًا مع الطبيب الذي يتابعك.

أمراض النساء للنساء:

• لم يثبت أن الفحص الروتيني بالموجات فوق الصوتية عبر المهبل وخزعة بطانة الرحم يقلل الوفيات بسرطان الرحم. والأهم أن تعرف النساء المصابات بمتلازمة لينش أعراض النزيف غير الطبيعي، سواء تغير نمط النزيف في سن الخصوبة أو أي نزيف بعد سن اليأس، وأن يُقيَّمن سريعًا عند حدوثها [1].
• يمكن مناقشة الجراحة المقللة للخطر بعد اكتمال تكوين الأسرة. فاستئصال الرحم يستهدف خطر سرطان بطانة الرحم، واستئصال المبيضين وقناتي فالوب يستهدف خطر سرطان المبيض. وهما قراران منفصلان، ويعتمد التوقيت والمدى على الجين والعمر والأمراض الأخرى ورغبة المرأة نفسها [1، 5].

أمور أخرى:

• خطر الإصابة بسرطان المعدة والمسالك البولية والأعضاء الأخرى أقل منه في القولون والرحم، ويتوزع بشكل مختلف بين الجينات [4]. وتُحدد الحاجة إلى تنظير المعدة أو مراقبة المسالك البولية ضمن البرنامج الفردي، لا كروتين سنوي عام.
• وعند وجود سمات موير-توري في العائلة، يُنظر في مراقبة الجلد بالتعاون مع قسم الوراثة.

عند تشخيص السرطان تكون حالة MMR مهمة لاختيار العلاج. فالأورام ذات إصلاح التطابق المعيب قد تستجيب للعلاج المناعي، لكن مدى ملاءمة ذلك يعتمد على نوع السرطان ومرحلته والتقييم الأورامي الشامل، وهو قرار يُتخذ في قسم الأورام.

متى يجب أن تراجع الطبيب؟

احجز موعدًا لدى طبيبك الخاص واطلب إحالة إلى قسم الوراثة السريرية إذا:

• كان لديك قريب من الدرجة الأولى أصيب بسرطان القولون أو الرحم قبل سن الخمسين
• كان لديك عدة أقارب من الجهة نفسها في العائلة أصيبوا بسرطان القولون أو الرحم أو المعدة أو المبيض أو المسالك البولية أو القنوات الصفراوية
• أصبت أنت بسرطان القولون قبل سن الخمسين
• أظهرت نتيجة علم الأمراض لورم في العائلة فقدان بروتينات MMR

الدم في البراز، والتغير المستمر في نمط التبرز، وفقدان الوزن غير المبرر، والنزيف المهبلي غير الطبيعي كلها تستدعي الفحص. وتعتمد سرعة ذلك على مدى الأعراض وما يرافقها. فإذا كان النزيف غزيرًا، أو شعرت بالدوار أو الشحوب أو فقدت الوعي، فالحالة طارئة: اتصل بـ 112 عند نزيف غزير مستمر، أو فقدان الوعي، أو ألم بطني شديد مفاجئ مع تدهور الحالة العامة. وإذا كانت الأعراض أقل حدة، فاتصل بطبيبك الخاص سريعًا واستخدم طبيب المناوبة خارج ساعات العمل.

أسئلة متكررة

هل يصاب كل من لديه متلازمة لينش بالسرطان؟ لا. الخطر مرتفع لكنه ليس 100 بالمائة. وقد دُرست المراقبة بتنظير القولون في مجموعات رصدية، منها قاعدة بيانات متلازمة لينش الاستباقية التي تابعت الحاملين استباقيًا أثناء المراقبة [4]. ولا توجد تجارب عشوائية تقيس الأثر بدقة، ولا يمكن التعبير عن حجم الفائدة برقم واحد.

ماذا عن أطفالي؟ لكل طفل احتمال 50 بالمائة لوراثة المتغير. وعندما يكون المتغير معروفًا في العائلة يمكن عرض فحص موجه على أبنائك. وفي الدنمارك يُعرض الفحص الجيني التنبؤي عمومًا على البالغين، ويُتفق على التوقيت مع قسم الوراثة السريرية بحسب موعد بدء المراقبة.

هل يجب أن أغير نظامي الغذائي ونمط حياتي؟ نمط الحياة الصحي يخفض خطر السرطان عمومًا، والإقلاع عن التدخين موصى به للجميع. أما مدى تأثير الوزن والنشاط البدني تحديدًا في متلازمة لينش فغير محسوم. والإجراء الوقائي الأفضل توثيقًا هو برنامج المراقبة، وقد دُرس حمض أسيتيل الساليسيليك في تجارب لكن يجب الاتفاق عليه مع طبيبك.

هل لمتلازمة لينش عواقب على التأمين والعمل؟ في الدنمارك تشريعات تنظم متى يجوز جمع معلومات الاستعداد الوراثي واستخدامها، بما في ذلك في التأمين. والقواعد معقدة، ويمكن مناقشتها مع قسم الوراثة السريرية ضمن الاستشارة قبل أن تقرر بشأن الفحص.

في عائلتي سرطان قولون لكن لا أحد دون الخمسين. هل ما زلت بحاجة للفحص؟ ربما. فقد تظل متلازمة لينش هي التفسير في سرطان القولون متأخر الظهور، خاصة إذا كانت بروتينات MMR غائبة في الورم. دع الاختصاصي يقيّم شجرة العائلة.

المصادر

1. Crosbie EJ, Ryan NAJ, Arends MJ, et al. The Manchester International Consensus Group recommendations for the management of gynecological cancers in Lynch syndrome. Genet Med. 2019;21(10):2390-2400. PubMed
2. Burn J, Sheth H, Elliott F, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10240):1855-1863. PubMed
3. Sundhed.dk. متلازمة لينش (الدليل الطبي الدنماركي).
4. Møller P, Seppälä TT, Bernstein I, et al. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut. 2018;67(7):1306-1316. PubMed
5. Seppälä TT, Latchford A, Negoi I, et al. European guidelines from the EHTG and ESCP for Lynch syndrome: an updated third edition of the Mallorca guidelines based on gene and gender. Br J Surg. 2021;108(5):484-498. PubMed

---

هذه المقالة معلومات عامة ولا تحل محل استشارة الطبيب. اتصل بطبيبك الخاص عند ظهور أعراض.