Lynch syndrom: Den arvelige form for tarmkræft, du skal kende

Lynch syndrom: Den arvelige form for tarmkræft, du skal kende

Lynch syndrom er den hyppigste arvelige disposition til kræft og dermed også den hyppigste arvelige disposition til kolorektal kræft [5]. Det skyldes en medfødt fejl i et af kroppens DNA-reparationsgener, og det giver øget risiko for kræft i tyktarm, livmoder og en række andre organer. Mange har det uden at vide det. Det betyder noget, for når Lynch syndrom er kendt, kan bæreren tilbydes et overvågningsprogram med regelmæssig koloskopi, hvor forstadier kan fjernes og kræft findes tidligere.

Der findes ikke en sikker dansk opgørelse over, hvor mange der har Lynch syndrom, og hvor mange af dem der kender deres diagnose. De europæiske retningslinjer beskriver tilstanden som fortsat underdiagnosticeret [5].

Hvad mærker du?

Selve syndromet giver ingen symptomer. Det er en disposition, ikke en sygdom. Det du eventuelt mærker, er en af de kræftformer det disponerer for. De hyppigste er:

• Tyktarmskræft: risikoen afhænger af, hvilket gen der er ramt, og forfatterne bag de store opgørelser understreger, at rådgivning også skal tage højde for køn og alder. I Prospective Lynch Syndrome Database, som fulgte 3.119 bærere prospektivt, var den kumulerede forekomst af tyktarmskræft frem til 75-års alderen 46 procent ved MLH1, 43 procent ved MSH2 og 15 procent ved MSH6, mens PMS2-bærere havde lavere risiko [4]. Tallene er observeret forekomst i en international kohorte, hvor mange gik til koloskopikontrol. De er ikke individuelle livstidsrisici. Kræften opstår ofte før 50-års alderen og hyppigt højresidigt i tarmen
• Livmoderkræft (endometriekræft): i samme kohorte var den kumulerede forekomst frem til 75-års alderen blandt kvindelige bærere 43 procent ved MLH1, 57 procent ved MSH2 og 46 procent ved MSH6 [4]. Æggestokkræft opgøres særskilt og lå lavere: 10 procent ved MLH1, 17 procent ved MSH2 og 13 procent ved MSH6 [4]. De to tal må ikke lægges sammen eller forveksles
• Kræft i æggestokke, mavesæk, tyndtarm, urinveje, galdeveje, hjerne (Turcot variant) og hud (Muir-Torre variant)

Symptomer at være opmærksom på hvis du selv eller din familie er ramt: blod i afføringen, vedvarende ændringer i afføringsmønster, uforklarligt vægttab, jernmangelanæmi, og hos kvinder unormal blødning, herunder blødning mellem menstruationerne, kraftigere eller længerevarende blødning end du plejer, og enhver blødning efter overgangsalderen.

Hvorfor sker det?

Lynch syndrom skyldes en arvelig variant i et af fire DNA-reparationsgener: MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2 (samt det relaterede gen EPCAM). Disse gener retter normalt små fejl, der opstår når DNA kopieres. Når reparationssystemet svigter, ophober celler mutationer hurtigere, og kræft kan opstå tidligere og oftere.

Lynch arves autosomalt dominant. Det vil sige, at hver førsteledsslægtning (forældre, søskende, børn) til en bærer har 50 procent risiko for at have arvet det.

I dag går den vigtigste vej til diagnosen gennem tumoren, ikke gennem stamtræet. De europæiske retningslinjer anbefaler, at vævsprøver fra kolorektal kræft og livmoderkræft undersøges med immunhistokemi for de fire MMR-proteiner, eventuelt suppleret med MSI-analyse [5]. Hvor bredt det er indført, varierer mellem lande og afdelinger, så det er ikke givet, at alle tumorer faktisk bliver testet. Mangler ét af proteinerne, er det et signal om, at der kan være Lynch syndrom.

Hvad der sker derefter, afhænger af tumortypen. Ved tab af MLH1 i en kolorektal tumor undersøges typisk for BRAF-mutation eller for methylering af MLH1-promotoren, fordi fundet ofte skyldes en erhvervet forandring i tumoren og ikke arv. Ved livmoderkræft bruges BRAF ikke på samme måde; her er det methyleringsanalysen, der er den relevante afklaring [5].

De ældre Amsterdam- og Bethesda-kriterier bruges stadig som støtte, men de er ikke længere den primære adgang til udredning. Familiehistorien er fortsat vigtig, og du bør nævne den for din læge, hvis:

• Der er tarmkræft eller livmoderkræft i familien før 50-års alderen
• Flere i samme slægtsgren har haft Lynch-relaterede kræftformer
• Den samme person har haft flere af de typiske kræftformer

Hvordan stilles diagnosen?

Mistanken rejses ud fra familiehistorien eller ud fra MMR-testning på en tumor. Derfra går forløbet gennem klinisk genetisk afdeling:

• Genetisk rådgivning før test, hvor stamtræ, mulige svar og konsekvenser gennemgås.
• Germline-analyse på en blodprøve. Den omfatter sekventering af de relevante gener og en analyse for større deletioner og duplikationer, som en almindelig sekventering ikke fanger. Er varianten allerede kendt i familien, kan testen målrettes den.
• Vurdering af svaret. Et svar kan være en sygdomsfremkaldende variant, en normal analyse eller en variant af usikker betydning (VUS). En VUS er ikke en diagnose, og den kan blive omklassificeret senere. Et fund i selve tumoren er heller ikke i sig selv en diagnose; det skal afklares, om forandringen er arvelig.

Hvis det er nyt i slægten, undersøges alle relevante gener. Det er aldrig for sent at få afklaret. Mange opdager først familiemønstret efter en tarmkræftdiagnose hos en slægtning.

Behandling og overvågning

Lynch syndrom kan ikke behandles væk, men risikoen kan håndteres med et overvågningsprogram. Programmet lægges af klinisk genetisk afdeling sammen med de behandlende specialer, og de europæiske retningslinjer er gen- og kønsspecifikke [5]. Det følgende er derfor en beskrivelse af elementerne, ikke en færdig plan for den enkelte.

Tarm:

• Regelmæssig koloskopi er hjørnestenen. Startalderen afhænger først og fremmest af, hvilket gen der er ramt, og intervallet fastlægges af den afdeling, der følger dig [5]. Køn og familiehistorie indgår i risikovurderingen, men det er ikke sådan, at kønnet i sig selv bestemmer intervallet. Polypper, der findes, søges fjernet under undersøgelsen, men det kan i nogle tilfælde kræve en ny undersøgelse eller et andet indgreb.
• Acetylsalicylsyre er undersøgt som forebyggelse i det randomiserede CAPP2-studie, som viste færre tilfælde af tarmkræft blandt bærere ved langvarig behandling [2]. Behandlingen er ikke noget, man sætter i gang på egen hånd. Dosis, varighed og blødningsrisiko skal vejes individuelt sammen med den læge, der følger dig.

Gynækologi for kvinder:

• Der er ikke dokumenteret effekt af screening med rutinemæssig transvaginal ultralyd og slimhindebiopsi på dødeligheden af livmoderkræft. Det vigtigste er, at kvinder med Lynch syndrom kender symptomerne på unormal blødning, både ændret blødningsmønster i den fertile alder og enhver blødning efter overgangsalderen, og bliver undersøgt hurtigt ved dem [1].
• Risikoreducerende operation kan drøftes, når familiestiftelse er afsluttet. Fjernelse af livmoderen retter sig mod risikoen for livmoderkræft, og fjernelse af æggestokke og æggeledere mod risikoen for æggestokkræft. Det er to forskellige beslutninger, og både tidspunkt og omfang afhænger af gen, alder, øvrig sygdom og kvindens eget ønske [1, 5].

Andet:

• Risikoen for kræft i mavesæk, urinveje og andre organer er lavere end for tarm og livmoder og fordeler sig forskelligt mellem generne [4]. Om der skal tilbydes gastroskopi eller kontrol af urinvejene, afgøres i det enkelte program og ikke som en generel årlig rutine.
• Ved Muir-Torre-træk i familien tages stilling til hudkontrol sammen med den genetiske afdeling.

Ved kræftdiagnose er MMR-status vigtig for valget af behandling. Tumorer med defekt mismatch-reparation kan være følsomme over for immunterapi, men om det er relevant, afhænger af kræfttype, stadie og den samlede onkologiske vurdering. Det er en beslutning, der træffes på kræftafdelingen.

Hvornår skal du søge læge?

Bestil tid hos egen læge og bed om en henvisning til klinisk genetisk afdeling hvis:

• Du har en førsteledsslægtning med tarm- eller livmoderkræft før 50-års alderen
• Du har flere slægtninge på samme side af familien med tarmkræft, livmoderkræft, kræft i mavesæk, æggestokke, urinveje eller galdeveje
• Du selv har haft tarmkræft før 50-års alderen
• Patologisvar på en tumor i familien har vist tab af MMR-proteiner

Blod i afføringen, vedvarende ændring i afføringsmønstret, uforklarligt vægttab og unormal underlivsblødning skal undersøges. Hvor hurtigt, afhænger af omfanget og af, hvad der ellers er af symptomer. Er blødningen kraftig, eller er du svimmel, bleg eller besvimer, er det akut: ring 112 ved kraftig, vedvarende blødning, ved besvimelse eller ved svære, pludselige mavesmerter med påvirket almentilstand. Er symptomerne mindre udtalte, skal du kontakte egen læge hurtigt og bruge lægevagten uden for åbningstid.

Ofte stillede spørgsmål

Får alle med Lynch syndrom kræft? Nej. Risikoen er høj, men ikke 100 procent. Overvågning med koloskopi er undersøgt i observationelle kohorter, blandt andet i Prospective Lynch Syndrome Database, hvor bærere blev fulgt prospektivt under overvågning [4]. Der findes ikke randomiserede forsøg, der kan opgøre effekten præcist, og hvor stor gevinsten er, kan ikke angives som ét tal.

Hvad sker der med mine børn? Hvert barn har 50 procent risiko for at have arvet varianten. Når varianten er kendt i familien, kan dine børn tilbydes en målrettet test. I Danmark tilbydes prædiktiv gentest som udgangspunkt til voksne, og tidspunktet aftales med klinisk genetisk afdeling ud fra hvornår overvågningen skal begynde.

Skal jeg ændre på kost og livsstil? Sund livsstil sænker den generelle kræftrisiko, og rygestop anbefales til alle. Hvor stor en effekt vægt og fysisk aktivitet har specifikt ved Lynch syndrom, er ikke afklaret. Det bedst dokumenterede forebyggende tiltag er overvågningsprogrammet, og acetylsalicylsyre er undersøgt i studier, men skal aftales med din læge.

Har Lynch syndrom konsekvenser for forsikring og arbejde? I Danmark er der lovgivning om, hvornår oplysninger om arveanlæg må indhentes og bruges, blandt andet i forsikringssammenhæng. Reglerne er komplekse, og de kan drøftes med klinisk genetisk afdeling som en del af rådgivningen, før du tager stilling til test.

Min familie er ramt af tarmkræft, men ingen er under 50. Skal jeg stadig testes? Måske. Lynch syndrom kan stadig være forklaringen ved sen-debut tarmkræft, særligt hvis MMR-proteiner mangler på tumor. Lad en specialist vurdere stamtræet.

Kilder

1. Crosbie EJ, Ryan NAJ, Arends MJ, et al. The Manchester International Consensus Group recommendations for the management of gynecological cancers in Lynch syndrome. Genet Med. 2019;21(10):2390-2400. PubMed
2. Burn J, Sheth H, Elliott F, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10240):1855-1863. PubMed
3. Sundhed.dk. Lynch syndrom (lægehåndbogen).
4. Møller P, Seppälä TT, Bernstein I, et al. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut. 2018;67(7):1306-1316. PubMed
5. Seppälä TT, Latchford A, Negoi I, et al. European guidelines from the EHTG and ESCP for Lynch syndrome: an updated third edition of the Mallorca guidelines based on gene and gender. Br J Surg. 2021;108(5):484-498. PubMed

---

Denne artikel er almen information og erstatter ikke lægekonsultation. Kontakt din egen læge ved symptomer.